Rôle des acides gras polyinsaturés dans les processus de myélinisation chez la souris en développement.

Résumé

Les apports nutritionnels périnataux en acide gras polyinsaturés n-3 et n-6 (AGPI n-3 et n-6), communément appelés oméga-3 et oméga-6, sont essentiels pour le développement cérébral. Ces lipides ne peuvent être synthétisés par notre organisme et doivent donc être apportés par l’alimentation selon un ratio de un AGPI n-3 pour quatre AGPI n-6. Dans les pays occidentaux, la diminution continue des apports en AGPI n-3 depuis des décennies est corrélée significativement à l’incidence croissante des maladies neurodéveloppementales, pathologies dans lesquelles, les processus de myélinisation sont fortement affectés. Cependant, très peu de données étaient disponibles, au commencement de mes travaux de thèse, quant au rôle des AGPI dans la régulation de la fonction des oligodendrocytes et de la myéline.L’objectif principal de ma thèse a été d’étudier le lien potentiel entre une déficience en AGPI n-3 et les altérations du processus de myélinisation ainsi que les mécanismes impliqués, avec une emphase particulière sur les interactions microglie/myéline.Nos travaux montrent que la déficience périnatale en AGPI n-3 entraîne 1) une altération des microglies de la substance blanche et de la maturation des oligodendrocytes au cours du développement cérébral ; 2) une perturbation des fonctions oligodendrocytaires et de l’interaction microglie/myéline; 3) des déficits dans le processus de myélinisation, associé à un amincissement de la gaine de myéline et une altération de son ultra-structure; 4) des déficits d’apprentissage, de sociabilité et l’apparition de comportements anxieux. De plus, favoriser la myélinisation avec des agents pharmacologiques permet de palier les déficits de mémoire des souris déficientes en AGPI n-3.Globalement, le présent travail a précisé certains des mécanismes par lesquels la carence en AGPI n-3 affecte le cerveau en développement en soulignant son effet néfaste sur la microglie et l’oligodendrocyte ainsi que leur fonction plus particulièrement la myélinisation post-natale. Ces résultats sont associés à des anomalies comportementales, similaires à celles observées dans des modèles de troubles du développement neurologique.

Abstract

Perinatal dietary intakes of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids (n-3 and n-6 PUFAs), commonly known as omega-3 and omega-6, are essential for brain development. These fatty acids cannot be synthesized by our body and must therefore be provided by the diet in a ratio of one n-3 PUFA for four n-6 PUFAs. In Western countries, the continuous decrease in n-3 PUFA intake for decades is significantly correlated with the increasing incidence of neurodevelopmental diseases, pathologies in which myelination processes are strongly affected. However, at the beginning of my thesis work, very little data was available on the role of PUFAs in the regulation of oligodendrocyte and myelin function.The main objective of my thesis was to study the potential link between n-3 PUFA deficiency and alterations in the myelination process and the mechanisms involved, with a particular emphasis on microglia/myelin interactions.Our work shows that perinatal n-3 PUFA deficiency leads to 1) an alteration of white matter associated microglia and oligodendrocyte maturation during brain development; 2) impaired oligodendrocyte functions and microglia/myelin interactions; 3) deficits in the myelination process, associated with thinning of the myelin sheath and ultrastructure alterations; 4) deficits in learning, sociability, and anxious behaviors. Moreover, promoting myelination with pharmacological agents rescued memory deficits in n-3 PUFA deficient mice.Overall, the present work has clarified some of the mechanisms by which n-3 PUFA deficiency affects the developing brain by highlighting its detrimental effect on microglia and oligodendrocyte and their function especially postnatal myelination. These results are associated with behavioral abnormalities, similar to those observed in models of neurodevelopmental disorders.

Présentée le 09 décembre 2021

Laboratoire où a été préparée la thèse : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)

Sous la direction de Agnès Nadjar et Marie-Ève Tremblay