Effects of sex steroid hormones on the neurovascular unit in the mouse hypothalamus
Résumé
La barrière hémato-encéphalique (BHE), située au niveau des microvaisseaux cérébraux, est particulièrement importante pour le maintien de l’homéostasie et le fonctionnement normal du système nerveux central (SNC). Les interactions entre les constituants de l’unité neurovasculaire sont primordiales pour la mise en place et le maintien cette barrière, et les jonctions serrées endothéliales permettent de limiter la diffusion paracellulaire des substances du compartiment sanguin vers le parenchyme cérébral. L’intégrité de la BHE est altérée dans de nombreuses maladies neurologiques et métaboliques, et ce dysfonctionnement peut en être la cause ou la conséquence. Les vaisseaux cérébraux sont des tissus cibles des hormones stéroïdes sexuelles. Ces hormones peuvent modifier le tonus vasculaire, la fonction endothéliale, le stress oxydatif et la réponse inflammatoire chez le rat mâle ou femelle, ou dans des cellules endothéliales en culture. Actuellement, c’est le rôle protecteur des estrogènes sur la fonction vasculaire chez la femelle qui est le mieux connu. La prévalence du risque de maladies cérébrovasculaires est prédominante chez l’homme, tandis que plusieurs études montrent que les femmes sont relativement protégées. Dans le système nerveux central mâle, la testostérone peut agir soit directement via les récepteurs des androgènes, soit indirectement par activation des récepteurs des estrogènes après sa conversion en estradiol par l’aromatase cytochrome P450, rendant l’interprétation difficile. Dans ce contexte, les effets de la testostérone au niveau cellulaire et moléculaire sur les capillaires cérébraux restent encore à être étudiés plus précisément. Une meilleure compréhension de la physiologie de la BHE permettra d’ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des maladies neurologiques et métaboliques impliquant un dysfonctionnement de la BHE et le développement de molécules thérapeutiques pouvant franchir cette barrière.
Le but de mon travail de thèse a été d’étudier les effets des hormones stéroïdes gonadiques sur l’unité neurovasculaire chez la souris en se concentrant sur l’aire préoptique médiane (APOM) de l’hypothalamus, région cérébrale particulièrement sensible aux hormones stéroïdes sexuelles.
Dans cet objectif, des souris mâles et femelles gonadectomisés ont été utilisées pour étudier tout d’abord l’implication de ces hormones dans l’intégrité et la fonction de la BHE et leur impact sur le parenchyme environnant. Mes résultats montrent une augmentation de la perméabilité de la BHE dans APOM après déplétion chronique en testostérone chez le mâle ou en estrogènes chez la femelle. Chez le mâle castré, elle est associée à une désorganisation des jonctions serrées et une diminution d’expression des protéines les constituant, à une activation des astrocytes et de la microglie, et à une augmentation de l’expression de molécules inflammatoires. La supplémentation en testostérone après castration permet de restaurer la perméabilité sélective de la BHE et annule presque complètement les caractéristiques inflammatoires. Les récepteurs des androgènes et des estrogènes peuvent être impliqués dans la régulation médiée par la testostérone de la formation et du maintien des jonctions serrées endothéliales. Ainsi, la seconde partie de mon travail a consisté en l’étude du rôle de ces récepteurs en utilisant un modèle de lignée de souris transgéniques invalidées de manière sélective pour le récepteur neural des androgènes mettant ainsi en évidence l’effet délétère de l’absence de ce récepteur sur l’intégrité de la BHE et des jonctions serrées. Pour compléter, un modèle ex vivo de tranches d’hypothalamus a permis d’appréhender les effets à court terme de la testostérone sur la BHE. Les résultats préliminaires suggèrent que la testostérone peut, en quelques heures, agir sur les jonctions serrées et transport trans-endothélial, et aurait une action anti-inflammatoire.
Ces résultats montrent pour la première fois un rôle activationnel réversible de la testostérone sur la physiologie de la BHE et la neuroinflammation chez la souris mâle, et, plus largement, apporte de nouveaux éléments sur les effets des hormones stéroïdes sexuels sur la physiologie cérébrovasculaire chez la souris.
Mots-clés : barrière hémato-encéphalique ; jonctions serrées, récepteur des androgènes, récepteurs des estrogènes ; neuroinflammation.
Présentée le 7 juillet 2016
Laboratoire où a été préparée la thèse : Laboratoire Neurosciences Paris-Seine (NPS) – INSERM U 1130, CNRS UMR 8246, UPMC UM 119 – Neuroplasticité et comportements de la reproduction
Nom du directeur de thèse : Valérie Grange-Messent
