Résumé
La différenciation sexuelle du système nerveux central est majoritairement régie par les hormones stéroïdes sexuelles, en particulier par la testostérone et son métabolite l’œstradiol. Pendant la période périnatale, l’œstradiol provenant de l’aromatisation de la testostérone testiculaire, masculinise et déféminise les circuits neuronaux chez le mâle, sous-tendant la régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-gonadotrope (HPG) et l’expression des comportements reproducteurs. Chez la femelle, les ovaires sont silencieux pendant la période fœtale et le cerveau est protégé de l’action masculinisante de l’œstradiol périnatal, provenant de la mère ou des frères de portée, par l’action de l’α-fœtoprotéine qui le séquestre et l’empêche de traverser la barrière hémato-encéphalique. Des études récentes révèlent un rôle actif de l’œstradiol, sécrété par les ovaires à partir du 7ème jour postnatal, dans la mise en place de la puberté et la féminisation des circuits neuraux impliqués dans l’expression du comportement sexuel femelle. A l’âge adulte, l’œstradiol a un rôle activationnel dans la régulation de l’axe HPG et les comportements reproducteurs. L’œstradiol agit principalement via les récepteurs des œstrogènes nucléaires ERα et ERβ. De nombreuses études montrent que l’ERα neural est indispensable à la maturation et la régulation de l’axe HPG, ainsi qu’à l’expression du comportement sexuel. Le rôle de l’ERβ neural restait encore à clarifier.
Au cours de ma thèse, nous avons généré un modèle de souris invalidées de manière sélective pour l’ERb dans le système nerveux, en utilisant le système de mutagénèse conditionnelle Cre-loxP. Cela a permis de dissocier entre les effets périphériques et centraux de ce récepteur. Les souris femelles mutantes conditionnelles sont fertiles et ne présentent pas d’altération de l’axe HPG, ni de l’expression du comportement sexuel. En revanche, ces souris présentent un retard de puberté, corrélé à une diminution de l’expression prépubertaire de la kisspeptine dans le noyau rostral périventriculaire du troisième ventricule (RP3V). D’autre part, nous avons étudié les effets d’une exposition maternelle au bisphénol A (BPA) dans la régulation des fonctions de reproduction femelle. L’ensemble des résultats obtenus met en lumière un rôle de l’ERb dans la mise en place de la puberté et la régulation de l’expression de la kisspeptine dans le RP3V, ainsi qu’un effet du BPA probablement pendant la période postnatale/prépubertaire sur les fonctions neuroendocrines et comportementales femelles.
Présentée le 13 novembre 2014
Laboratoire où a été préparée la thèse :
UMR CNRS 8246, INSERM U1130, Université P. & M. Curie
Nom du directeur de thèse : Dr Sakina Mhaouty-Kodja
