Hypothalamic nitric oxide synthesizing neurons : a control Switch for fertility and energy homeostasis
Résumé
Le monoxyde d’azote (NO), un neurotransmetteur gazeux, joue un rôle majeur dans diverses fonctions cérébrales. Dans l’Hypothalamus, les neurones qui synthétisent le NO sont connus pour être impliqués dans la régulation du réseau neuronal à GnRH pour le maintien et le contrôle de la fertilité, et plus récemment dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. La leptine, une hormone sécrétée par les cellules adipeuses, rend compte au cerveau du statut des stocks énergétiques à long terme qui va moduler l’activité de l’axe métabolique et reproducteur en fonction de ces informations. De manière notable, la leptine stimule l’activité de la NO synthase neuronale (nNOS) dans des noyaux hypthalamiques directement liés au contrôle central du métabolisme et de la reproduction. L’objectif général de ma thèse était de déterminer le rôle de la signalisation NO dans l’hypothalamus et d’en déterminer son implication sur 2) l’axe neuroendocrine de la reproduction, et 2) l’homéostasie énergétique.
Le premier objectif était de montrer si les neurones synthétisant le NO dans la région préoptique (POA) jouent un rôle dans la stimulation de l’activité de l’axe reproducteur par la leptine. Brièvement, l’invalidation génétique de nNOS ou l’inhibition directe de la nNOS dans la région préoptique altère la capacité de la leptine à stimuler la sécrétion de l’hormone lutéinisante. De plus, alors que la leptine est capable de restaurer la maturation sexuelle chez les souris déficientes en leptine, l’inhibition de la nNOS dans la région préoptique bloque cette activation pubertaire induite par la leptine. Ces résultats mettent en exergue le rôle du NO, particulièrement dans le région préoptique, dans l’action stimulatrice de le leptine sur l’axe neuroendocrine de la reproduction.
Comme deuxième objectif, nous avons étudié le rôle de l’inhibition globale de la nNOS sur l’homéostasie énergétique. Nous avons découvert que les souris mâles déficientes pour la nNOS sont insensibles à la leptine et ont une réponse au jeûne altérée. Fait intéressant, lorsqu’elles sont assujetties à une alimentation riche en graisse, les souris invalidées pour la nNOS gagnent moins de poids que leurs frères sauvages. De plus, l’inhibition centrale et périphérique de la nNOS chez les souris sauvages soumises à une alimentation riche en graisse entraine une perte de poids drastique chez ces individus qui passent d’un phénotype obèse à un phénotype contrôle. Ce phénomène semble nécessiter l’activité du récepteur à la leptine, étant donné qu’un traitement similaire chez des souris invalidées pour ce récepteur n’entraine pas de perte de poids. Ces résultats confirment que les neurones nNOS jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et seraient en cause dans la physiopathologie de l’obésité chez des individus soumis à une alimentation riche en graisse.
Dans l’ensemble ce travail réalisé au cours de ma thèse apporte la preuve que les neurones hypothalamiques synthétisant le NO sont des intermédiaires clés dans le contrôle neuroendocrine de l’axe reproducteur et de l’équilibre énergétique.
Mots clés: nNOS, leptine, hypothalamus, obésité, fertilité
—————————
Abstract
Nitric oxide (NO), a gaseous neurotransmitter, plays a major role in many brain functions. Within the hypothalamus, neurons synthesizing NO have been shown to be involved in the regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal network to maintain and control fertility, and more recently implicated in the control of metabolic homeostasis. Leptin, the adipocyte derived hormone, signals long-term energy stores to the central nervous system to control both metabolism and the reproductive axis. Interestingly, leptin promotes the activation of neuronal NO synthase (nNOS) in sites directly linked to energy balance and fertility, and thus neurons expressing nNOS are poised to play a key intermediary role for leptin’s control of metabolism and reproduction. The overall aim of my PhD was to investigate the role for NO signaling within the hypothalamus and its implications on 1) the neuroendocrine reproductive axis, and 2) metabolic homeostasis.
To the first aim we studied whether NO synthesizing neurons of the preoptic region (POA) are a mediator of leptin’s stimulatory action on the reproductive axis. In brief, genetic deletion of nNOS or directed pharamalogical inhibition of nNOS within POA completely blunted leptin induced luteinizing hormone release. Furthermore, while leptin recovers sexual maturation in leptin deficient mice, inhibition of nNOS within the POA blocks leptin-stimulated pubertal activation. These results highlight the role for NO signaling, particularly within the POA, in the stimulatory action of leptin on the neuroendocrine reproductive axis.
To the second aim we studied the role of global nNOS inhibition on metabolic homeostasis. Here we find that nNOS null mice are leptin insensitive, as well as less responsive to a fasting-induced increase in food intake. Strikingly, when challenged with a high fat diet, nNOS-null mice gain less weight when compared to their wildtype littermates. Moreover, both central and peripheral inhibition of nNOS in diet-induced obese mice mitigates the obese phenotype of these animals. This appears to involve the activation of the leptin receptor, as leptin receptor deficient mice do not decrease body weight when infused with a nNOS inhibitor. These results suggest that nNOS neurons are critical for metabolic homeostasis, and appear to be involved in the acquirement of diet-induced obesity.
Together, the work performed during my PhD provides evidence that NO synthesizing neurons within the hypothalamus are crucial intermediaries for the neuroendocrine reproductive axis and for energetic homeostasis.
Keywords: nNOS, leptine, hypothalamus, obesity, fertility
Présentée le 29 novembre, 2012, Université de Lille 2, Lille
Laboratoire où a été préparée la thèse :
– Equipe Inserm « Développement et Plasticité du Cerveau Postnatal », Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert, U837, Lille.
Nom du directeur de thèse : Vincent Prévot
