Etude du transcriptome des phéochromocytomes bénins et malins : contribution à la compréhension des mécanismes de tumorigenèse et implications pour le pronostic

Les phéochromocytomes sont des tumeurs neuroendocrines se développant aux dépens des cellules chromaffines et provoquant chez la plupart des patients une hypersécrétion de catécholamines, noradrénaline et adrénaline, dont les effets sur le système cardiovasculaire peuvent être délétères. D’autre part, les phéochromocytomes sont malins ou évoluent vers la malignité dans environ 20% des cas, et il n’existe à l’heure actuelle aucun moyen d’affirmer catégoriquement cette malignité avant l’apparition de métastases, à un stade où le pronostic est déjà très défavorable pour le patient. Par ailleurs, le mécanisme de la tumorigenèse et de la transformation maligne des cellules chromaffines est encore méconnu.

Ce constat nous a amenés à réaliser une étude comparative du transcriptome des phéochromocytomes humains bénins et malins en utilisant des puces à ADN pangénomiques. L’objectif de cette étude était de mieux comprendre le mécanisme de la tumorigenèse des cellules chromaffines, mais également d’identifier une signature moléculaire pouvant différencier les phéochromocytomes bénins et malins. Nous avons ainsi isolé un ensemble d’une centaine de gènes dont l’expression varie très significativement entre les deux sous-types de tumeurs. Ces gènes constituent ainsi la première signature moléculaire de la malignité des phéochromocytomes. D’autre part, la classification fonctionnelle des cent gènes discriminant les phéochromocytomes bénins et malins nous a permis d’en apprendre davantage sur les mécanismes de la transformation maligne des cellules chromaffines.

Nous nous sommes également intéressés à l’expression de certains peptides trophiques ainsi qu’à celle de leurs récepteurs dans les phéochromocytomes. Nous avons ainsi montré que l’AM, via son récepteur RDC1, peut exercer des effets autocrines sur ces tumeurs. Le récepteur RDC1 est exprimé de façon plus importante dans les tumeurs malignes et semble être impliqué dans la prolifération et/ou survie des cellules de phéochromocytomes, ce qui suggère que ce récepteur pourrait jouer un rôle important dans la transformation maligne des tumeurs.

En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes de la tumorigenèse et de la transformation maligne des cellules chromaffines. Par ailleurs, les données obtenues pourront également avoir des répercussions sur le plan clinique à travers la conception d’un outil pronostic ou l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques des phéochromocytomes.

Mots-clefs : cellule chromaffine, phéochromocytome, transcriptome, tumorigenèse, malignité, pronostic.

Présentée le 21 avril 2009

Laboratoire où a été préparée la thèse :

Inserm U413, EA 4310, Laboratoire de Différenciation et Communication Neuronale et Neuroendocrine, IFRMP 23, Université de Rouen, Place Émile Blondel, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex

Directeur de thèse : Dr Youssef ANOUAR