Mécanismes d’adaptation de la signalisation de la cellule gonadotrope hypophysaire à la commande hypothalamique : Étude du couplage du récepteur de la GnRH à la voie AMPc
La GnRH, régulateur majeur de la fonction de reproduction, contrôle la synthèse et la sécrétion des gonadotropines hypophysaires par l’intermédiaire d’un récepteur (R-GnRH) à 7 domaines transmembranaires couplé à de nombreuses voies de signalisation. Bien que la voie AMPc soit essentielle à la fonction gonadotrope, la capacité du R-GnRH à se coupler à cette voie ainsi que les mécanismes impliqués restent controversés. Nos résultats lèvent cette controverse en établissant que le R-GnRH se couple à cette voie dans la lignée gonadotrope L«bêta»T2. Ils révèlent de plus un couplage atypique du R-GnRH au système AC/AMPc qui implique le recrutement préalable des PKC. En développant plusieurs approches pharmacologiques combinées à la surexpression de dominants négatifs, nous avons établi que seules les isoformes de PKC nouvelles «delta» et «epsilon» sont impliquées dans ce processus. L’activation de la voie AMPc impliquerait la phosphorylation des AC5 et/ou 7, que nous avons caractérisées dans les cellules L«bêta»T2. En outre, nous avons montré que des stimulations prolongées du R-GnRH sont nécessaires au recrutement de la voie AMPc, suggérant que cette voie de signalisation ne pourrait être recrutée par le neuropeptide in vivo que lors de stimulations massives du R-GnRH.
Notre étude met également en évidence dans la lignée L«bêta»T2 une désensibilisation hétérologue de la signalisation d’un autre neuropeptide hypophysiotrope, le PACAP, induite par la GnRH. Ce phénomène se traduit par une inhibition rapide et puissante, par les PKC nouvelles, du couplage du R-PAC1 à la voie AMPc. Dans ce contexte, nous avons identifié un des mécanismes potentiels de cette regulation croisée en démontrant pour la première fois que la GnRH augmente la phosphorylation du R-PAC1 par l’intermédiaire des PKC.
L’ensemble de ces résultats suggère que dans la cellule gonadotrope in vivo, la GnRH contrôle finement l’activation de la voie AMPc par l’intermédiaire des PKC nouvelles. Cette voie de signalisation ne serait recrutée que lors de sécrétions soutenues de la GnRH, comme lors de la décharge préovulatoire du cycle ovarien, contribuant ainsi à la plasticité fonctionnelle de la cellule gonadotrope.
Présentée le 18 décembre 2008
Laboratoire où a été préparée la thèse:
“Physiologie de l’axe gonadotrope”, UMR7059, Université Paris 6
Nom du directeur de thèse : Prof Joëlle Cohen-Tannoudji
