Étude du rôle des neurones à POMC du noyau arqué dans le contrôle de la prise alimentaire : relations avec les systèmes neuropeptidergiques à NPY et à PACAP.
Les neurones hypothalamiques à proopiomélanocortines (POMC) et à neuropeptide Y (NPY) exercent des actions opposées sur l’appétit. Le NPY a un puissant effet orexigène et réduit la dépense énergétique alors que l’alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH), issue du clivage protéolytique de la POMC, diminue la prise de nourriture et stimule le catabolisme. L’invalidation des gènes codant les récepteurs centraux de l’alpha-MSH, les MC3-R et MC4-R, a mis en évidence leur rôle complémentaire dans l’homéostasie énergétique. Nous avons démontré que les ARNm codant le MC3-R et le MC4-R sont exprimés dans le NA, lequel contient un grand nombre de corps cellulaires à NPY. Afin de déterminer si les neurones à NPY peuvent constituer une cible directe des mélanocortines, nous avons recherché la présence des ARNm du MC3-R et du MC4-R dans cette population neuronale. L’étude par double marquage en hybridation in situ montre qu’une proportion importante de neurones à NPY (38+/-1%) contiennent les ARNm codant le MC3-R. En revanche, un faible nombre de neurones à NPY expriment les transcrits du MC4-R (9+/-2%). Ces résultats suggèrent que les mélanocortines peuvent contrôler directement l’activité des neurones à NPY préférentiellement via l’activation des MC3-R. Nous avons précédemment montré que le NPY inhibe la biosynthèse et la libération de l’alpha-MSH hypothalamique. La présente étude révèle l’existence d’interactions étroites entre les voies contrôlant positivement (NPY) et négativement ( alpha-MSH) l’homéostasie énergétique.
Il a été montré que l’injection intra-cérébroventriculaire (icv) du pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) induit une diminution de la prise de nourriture. Toutefois, les réseaux neuronaux impliqués dans l’effet anorexigène du PACAP sont méconnus. Il est bien établi que le PACAP et deux de ses récepteurs (PAC1-R et VPAC2-R) sont exprimés dans le NA, site majeur d’expression des neurones à POMC. Ces différentes observations suggèrent que le PACAP pourrait exercer son action sur le métabolisme en modulant l’activité des neurones à POMC du NA. Dans un premier temps, nous avons montré que près de la moitié des neurones à POMC expriment les ARNm du PAC1-R et/ou du VPAC2-R. Puis, nous avons démontré, sur un modèle d’explants hypothalamiques de rat en incubation statique, que le PACAP stimule significativement l’expression du gène de la POMC ainsi que la biosynthèse et la libération de l’alpha-MSH. Le PACAP6-38, un antagoniste non-sélectif des récepteurs du PACAP, abolit les effets du PACAP sur l’expression de la POMC. En revanche, le VIP, un agoniste des VPAC2-R, ne mime pas les actions du PACAP, ce qui suggère que les effets observés sur les neurones à POMC, dans notre modèle ex vivo, passent par l’activation des PAC1-R. Les données obtenues ex vivo nous ont incités à rechercher si la voie mélanocortinergique était impliquée dans l’effet anorexigène du PACAP observé in vivo. L’injection par voie icv de PACAP à des souris affamées diminue leur consommation de nourriture. La co-administration du PACAP6-38 ou du SHU9119, un antagoniste des récepteurs des mélanocortines, atténue significativement l’effet anorexigène du PACAP. L’administration centrale de VIP n’a aucun effet sur la prise de nourriture des souris. Les taux d’ARNm codant la POMC et le MC4-R sont significativement augmentés, respectivement, 30 et 15 minutes après l’injection de PACAP. Enfin, chez les souris dont le gène du PAC1-R a été invalidé, l’expression de la POMC est significativement diminuée dans le NA. Ce résultat suggère l’existence d’un tonus activateur du PACAP endogène sur les neurones à POMC qui s’exerce via l’activation du PAC1-R. L’ensemble de nos études, ex vivo et in vivo, indique pour la première fois que le PACAP pourrait diminuer la prise de nourriture en activant le système hypothalamique à POMC et ceci préférentiellement via le récepteur PAC1-R.
L’ensemble de ces données apporte de nouveaux éléments dans la compréhension du rôle des neurones à POMC du NA dans le contrôle de l’homéostasie énergétique.
Mots clefs : mélanocortines, récepteur, POMC, PACAP, NPY, prise alimentaire, fonctions neuroendocriniennes
Présentée le 21 septembre 2006
Laboratoire où a été préparée la thèse :
Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Nom du directeur de thèse: Dr Sylvie Jégou (INSERM U413, Rouen)
