Leptine et régulation hypothalamique de la fonction de reproduction chez la souris : sites d’action et influence de la nutrition postnatale
L’hypothalamus joue un rôle critique dans la régulation des systèmes physiologiques notamment dans le contrôle de la prise alimentaire et de la reproduction. Plus particulièrement il relaie au niveau central le signal leptine, hormone produite et sécrétée par les adipocytes.
Alors que les sites d’action de la leptine pour réguler au niveau central la prise alimentaire sont bien caractérisés chez le rat, les sites d’action centraux de la leptine chez la souris au cours du développement postnatal et à l’âge adulte restent mal connus. Nous avons donc analysé la répartition des ARNm de la forme longue du récepteur à la leptine, LepRb, à travers le cerveau de souris au cours du développement postnatal et chez l’adulte. Nous avons ainsi observé que les transcrits de LepRb sont majoritairement exprimés dans l’hypothalamus avec les plus hauts niveaux d’expression détectés dans le noyau arqué. Dans la région préoptique de l’hypothalamus, connue pour réguler la reproduction, l’expression des transcrits de LepRb est restreinte au niveau de l’organe vasculaire de la lame terminale. Les niveaux élevés d’expression des ARNm de LepRb dans le noyau arqué, nous ont amené à émettre l’hypothèse que la plupart des effets centraux de la leptine sur la fonction de reproduction serait véhiculée par ce noyau. Afin de tester cette hypothèse, nous avons évalué la capacité de la leptine à activer les neurones de la région préoptique (via l’induction du proto-oncogène cFos, marqueur d’activité cellulaire) chez des souris sauvages adultes intactes ou chez qui le noyau arqué a été détruit. Par ce biais, nous avons montré que l’activation des neurones de la région préoptique par la leptine nécessite un noyau arqué intact. En accord avec ces résultats, nous avons également mis en évidence que les neurones de la région préoptique activés par la leptine recevaient une forte innervation en provenance des neurones du noyau arqué. Ces résultats suggèrent un rôle important du noyau arqué dans la transmission des effets centraux de la leptine sur la fonction de reproduction. Ces résultats, associés à des données récentes impliquant le pic néonatal de leptine dans la mise en place des projections du noyau arqué, suggèrent qu’une altération des taux de leptine pendant les premières semaines de vie postnatale pourrait avoir des effets délétères à long terme sur la fonction de reproduction. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié l’impact de variations de leptinémie induites par une modification des apports nutritionnels pendant le développement postnatal sur la maturation sexuelle.
Nous montrons qu’une hypoleptinémie induit des perturbations à long terme de la maturation sexuelle et de la fertilité. Ce travail met en évidence pour la première fois les sites anatomiques qui médient au niveau central le signal leptine sur la fonction de reproduction et suggère l’existence d’une ” empreinte métabolique “, qui serait véhuculée par la leptine postnatale, sur la fonction de reproduction.
Mots-clés : Leptine, Reproduction, GnRH, Noyau arqué, Hypothalamus, Développement
Présentée le 22 décembre 2006
Laboratoire où a été préparée la thèse :
Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert (JPARC), INSERM U837, Développement et Plasticité du Cerveau Postnatal, bâtiment Biserte, 1 place de Verdun, 59045 Lille Cedex
Directeur de thèse : Dr Sébastien Bouret (INSERM U837, Lille)
