Caractérisation et régulation des gènes de neuropeptides et de granines dans les cellules chromaffines de la médullo-surrénale : effets des cytokines pro-inflammatoires

Les interactions entre le système immunitaire et le système nerveux autonome qui interviennent au niveau de la médullosurrénale sont importantes pour les réponses immunes et l’adaptation au stress. Toutefois, l’identité des différents facteurs régulateurs et les mécanismes moléculaires impliqués dans le dialogue continu entre les systèmes immunitaire et neuroendocrine restent largement inconnus.

Nous avons observé que deux cytokines pro-inflammatoires, le TNF-alpha et l’IL-1, stimulent la biosynthèse et la sécrétion de plusieurs neuropeptides et protéines sécrétées des cellules chromaffines de la médullosurrénale. Ainsi, ces cytokines induisent une augmentation de 3 à 70 fois des taux d’ARNm du polypeptide vasoactif intestinal (VIP), de la galanine, de la sécrétogranine II (SgII) et de la chromogranine B dans les cellules chromaffines. Ces neuropeptides ou des peptides dérivés des granines sont impliqués dans les réponses immune et inflammatoire. Nous avons montré que l’effet du TNF-alpha sur l’expression des gènes des neuropeptides est relayé par le récepteur TNFR2 et nécessite l’activation des protéines kinases ERK 1/2 et p38, et les facteurs de trancription AP-1.

Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les effets du TNF-?, nous avons réalisé une analyse globale du transcriptome des cellules chromaffines traitées ou non par le TNF-alpha, en utilisant la technique de suppression par hybridation soustractive. Parmi les gènes identifiés, plusieurs codent pour des neuropeptides, i.e. la sécrétoneurine dérivée de la SgII, le VIP, l’Enképhaline, et des facteurs de signalisation. Ainsi, l’expression de gènes impliqués dans la voie I-kapaB/NF-kapaB tels que le NF-kapaB inhibitor, le butyrate-induced transcript 1 et le mitogen-inducible gene-6 est stimulée après un traitement des cellules chromaffines par le TNF-alpha.

En conclusion, l’ensemble de ces données permet d’intégrer la médullosurrénale dans la réponse physiologique à l’inflammation, et révèle pour la première fois les voies de transduction qui peuvent relayer l’effet de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules neuroendocrines. De plus, la caractérisation des gènes régulés par le TNF-alpha dans les cellules chromaffines pourrait aboutir au développement d’agents thérapeutiques pouvant contrecarrer les effets de l’inflammation dans les cellules nerveuses, endocrines et neuroendocrines, notamment par le biais de l’activation de gènes de neuropeptides ayant en général des effets immunosuppresseurs.

Mots clefs : TNF-alpha, inflammation, stress, cellule chromaffine, neuropeptide, granine, transcriptome

Présentée le 5 mai 2006

Laboratoire où a été préparée la thèse :

Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex

Nom du directeur de thèse: Dr Youssef Anouar (INSERM U413, Rouen)