Substrats neuroanatomiques et cellulaires de l’anorexie associée à une inflammation périphérique chez le rat

La perte d’appétit est l’un des principaux symptômes non-spécifiques associés à l’infection. Il a été montré que les cytokines inflammatoires, médiateurs solubles du système immunitaire, jouent un rôle clé dans le déclenchement de l’anorexie due à l’infection. L’effet des cytokines sur l’anorexie inflammatoire résulte de réponses cellulaires organisées au sein du système nerveux central (SNC). Toutefois, le mode d’action des cytokines sur le SNC est peu connu.

Le premier objectif de cette thèse a été de déterminer les cibles anatomiques et cellulaires des cytokines en mettant l’accent sur l’interleukine-6 (IL-6) qui est l’une des cytokines les plus importantes dans la réponse nerveuse à l’inflammation. Nous avons recherché par immunohistochimie l’expression au sein du SNC de rat des facteurs de transcription STAT1 et STAT3 qui sont spécifiquement associés à la voie de signalisation de l’IL-6. Nos résultats montrent que STAT1 et STAT3 sont abondamment exprimés dans le SNC de rat et que STAT1 est exprimé spécifiquement dans les neurones à ocytocine. Nous avons montré que l’injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS) chez le rat, qui mime une inflammation périphérique, active STAT3 selon un décours spatio-temporel spécifique dans l’hypophyse et le SNC, en particulier au sein des astrocytes.

Le deuxième objectif de cette thèse a été de déterminer si les circuits neuronaux impliqués dans la régulation homéostatique de la prise alimentaire sont mis en jeu en réponse à l’inflammation pour provoquer une anorexie. Nous avons montré par double-immunohistochimie que la réponse centrale au LPS mobilise les neurones du tronc cérébral sensibles au glutamate. Nos travaux montrent également que le jeûne atténue l’anorexie et la perte de poids engendrés par le LPS. De façon concomitante, le jeûne modifie la réponse cérébrale au LPS en diminuant l’activation de structures hypothalamiques clés dans la prise alimentaire telles que le noyau paraventriculaire et l’hypothalamus latéral. Ces modifications sont corrélées à une réduction de leptinémie et la modification de l’expression des neuropeptides cibles de la leptine par la privation alimentaire.

En conclusion, la première partie de nos travaux montrent que les cytokines agissent directement sur le SNC en recrutant une mosaïque de cellules non-neuronales, en particulier les astrocytes. La deuxième partie de cette thèse montre que l’anorexie inflammatoire est modulée par le jêune et implique des structures cérébrales importantes dans la régulation de la prise alimentaire au sein du tronc cérébral et de l’hypothalamus.

Mots-clés : anorexie, cytokines, hypothalamus, tronc cérébral, hypophyse, STAT, astrocytes, leptine, neuropeptide, jeûne

Présentée le 6 novembre 2003

Laboratoire où a été préparée la thèse:

EA2729 Neurocytochimie Fonctionnelle, Université Bordeaux 1

Nom du Directeur de thèse : Pr Gérard Tramu et Dr Sophie Layé