Nous avons étudié la modulation de la transmission synaptique glutamatergique assurée par les récepteurs AMPA (RAMPA) et par les récepteurs NMDA (RNMDA) dans l’hypothalamus médiobasal du rat. Dans le modèle de tranches, l’activation du récepteur de la somatostatine sst2 par l’octréotide inhibe la composante AMPA des réponses synaptiques glutamatergiques mais est sans effet lorsque les courants AMPA sont pharmacologiquement isolés. Dans le modèle de cultures, la diminution des courants AMPA induite par l’octréotide nécessite l’activation concomitante des récepteurs sst2 avec les RNMDA et/ou les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR). La modulation par les récepteurs sst2 de la transmission glutamatergique dépend d’une variation de la concentration intracellulaire en calcium induite par l’activation des RNMDA et/ou par la libération du calcium des stocks intracellulaires à la suite de l’activation des mGluR.
Ces résultats démontrent l’existence d’un mécanisme original régulateur où l’activation simultanée d’au moins trois types de récepteurs postsynaptiques est nécessaire pour permettre la modulation de la transmission glutamatergique rapide par la somatostatine dans l’hypothalamus.
Plusieurs travaux montrent l’importance, dans les mécanismes de modulation, des protéines cytosoliques impliquées dans l’ancrage des récepteurs membranaires. Parmi celles-ci, des interactions directes par l’intermédiaire de SHANK permettrait de relier physiquement les récepteurs sst2 et les récepteurs glutamatergiques. En nous appuyant sur ces dernières données, et en analysant les couplages de ces récepteurs aux voies de seconds messagers, nous proposons des modèles théoriques pour appréhender les mécanismes intracellulaires impliqués dans cette modulation des RAMPA par les récepteurs sst2.
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Summary
We have analyzed the modulation of glutamatergic synaptic transmission operated by activation of AMPA (AMPAR) and NMDA (NMDAR) receptors in the rat mediobasal hypothalamus. In slices, the activation of the sst2 somatostatin receptor subtype by octreotide inhibits the AMPA component of glutamatergic synaptic responses, but has no effect when AMPA currents are pharmacologically isolated. In primary cultures, the octreotide-evoked decrease of AMPA currents can only occur when NMDAR and/or metabotropic glutamate receptors (mGluR) are concomitantly activated. This modulation depends on a modification of intracellular calcium concentration induced by NMDAR activation and/or release of intracellular calcium stores in response to mGluR activation. These results demonstrate a new regulatory mechanism where the simultaneaous activation of, at least, three different types of postsynaptic receptors is necessary to allow the modulation of fast glutamatergic transmission by somotastatin in the hypothalamus.
Concerning modulatory mechanisms, several recent data have shown the implication of cytosolic proteins implicated in receptor anchoring. Among these proteins, SHANK may represent a physical link between sst2 and glutamate receptors. Based on these last observations, and the coupling of these receptors to second messenger pathways, we propose different theoritical models to apprehend the intracellular mechanisms at the origin of sst2-induced AMPAR modulation.
Mots-clés : neuropeptide somatostatine, récepteur somatostatinergique, sst1, sst2, récepteur AMPA, récepteur NMDA,GluR2, récepteur métabotropique du glutamate, mGluR1, mGluR5, calcium, inositol 3 phosphate, IP3, octréotide, glutamate, hypothalamus, noyau périventriculaire, noyau arqué, interactions protéiques, couplages
Présentée le 14 décembre 2002
Laboratoire où a été préparée la thèse:
UMR 549 INSERM-Faculté de Médecine, Université Paris-René Descartes, Paris.
Nom du Directeur de thèse :Dr Robert Gardette, co-direction Dr Jacques Epelbaum
