Résistance à l’Insuline du Système Sérotoninergique : Implication dans les Troubles de l’Humeur Comorbides au Diabete De Type 2.

Résumé

Les études épidémiologiques mettent en évidence que les patients atteint de diabète de type 2 (DT2) ont deux fois plus de risque de souffrir de dépression majeure (DM), un trouble mental caractérisé par une tristesse intense et/ou une anhédonie. Plus précisément, les données de la littérature indiquent que la résistance à l’insuline, qui est la caractéristique majeure du DT2, est positivement corrélée à la sévérité des symptômes dépressifs. Etant donné le rôle essentiel que joue la neurotransmission sérotoninergique (5-HT) dans la physiopathologie de la DM, nous avons émis l’hypothèse que la résistance à l’insuline sélective de ce système neuronal est responsable des troubles de l’humeur associés au DT2. En ce sens, des altérations du système 5-HT ont été observées dans un modèle de troubles émotionnels associés à un DT2. En effet, le régime obésogène utilisé dans ce modèle induit une altération significative des propriétés électrophysiologiques des neurones 5-HT du Raphé dorsal (DR) ainsi qu’une diminution des taux de sérotonine. Cette étude vise également à déterminer l’action de l’insuline cérébrale sur le comportement émotionnel et le système sérotoninergique. En utilisant une approche par électrophysiologie ex-vivo, nous avons pu observer que l’insuline modulait positivement l’activité des neurones 5-HT du RD. Nous avons également pu mettre en évidence un effet de type anxiolytique de l’action de l’insuline sur le cerveau par voie intranasale. Cet effet est accompagné de diminution des taux de sérotonine (5-HT) tissulaires dans certaines structures cérébrales impliquées dans la régulation de l’anxiété. Enfin, nous avons utilisé un modèle transgénique grâce auquel nous avons invalidé sélectivement le récepteur à l’insuline dans les neurones 5-HT. L’étude comportementale a permis de mettre en évidence une diminution du comportement de type anxieux chez ces animaux, associé à une diminution de l’activité des neurones sérotoninergiques du RD. Ensemble ces données suggèrent que l’insuline peut moduler le comportement émotionnel notamment via le système sérotoninergique. Ces éléments pourront contribuer à la possible découverte de nouveaux traitements et à la prise en charge des troubles de l’humeur chez les patients atteint de DT2.

Abstract

Type-2 Diabetes (T2D) is mainly characterized by insulin-resistance and accompanied by comorbidities such as Major Depressive Disorder (MDD). Indeed, patients with T2D are twice more likely to suffer from MDD and clinical studies have shown that insulin resistance was positively correlated with the severity of depressive symptoms. As the serotoninergic (5-HT) system in the brain is one of the major neurotransmission involved in the pathophysiology of depression, we hypothesized that insulin resistance at the level of 5-HT neurons participates in the development of mood disorders during T2D. Supporting this hypothesis, we first show that mice fed a high fat diet (HFD) for 16 weeks display both hallmarks of T2D (including insulin resistance) and anxio/depressive-like behavior that is associated with decreased serotonin levels and alterations of Dorsal Raphe nucleus (DR) 5-HT neurons. Another point of the project aimed at studying brain insulin’s action onto the 5-HT system and emotional behavior. Using patch-clamp electrophysiology, we show that insulin increases firing activity of DR 5-HT neurons. Our results also show that intranasal insulin administration elicits anxiolytic-like effect associated with decreased 5-HT levels in areas related to anxiety processing. Finally, using an original transgenic mouse model, we show that the selective ablation of the IR in 5-HT neurons decreases the activity of DR 5-HT neurons and leads to diminished innate anxiety-like behavior. Altogether, this study suggests that insulin modulates emotional behavior in acting onto the 5-HT system. Such findings would help improving treatment for T2D patients suffering from comorbid mood disorders.

Présentée le 18 juin 2021

Laboratoire où a été préparée la thèse : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)

Sous la direction de Xavier Fioramonti