Rôle des endozépines dans le contrôle de l’homéostasie énergétique dans un contexte infectieux
On désigne sous le terme ” endozépines ” une famille de neuropeptides initialement isolés à partir du cerveau de Rat en raison de leur capacité à déplacer les benzodiazépines de leurs sites de liaison. Cette famille regroupe le diazepam-binding inhibitor (DBI) et ses dérivés qui sont exclusivement exprimés pas les cellules gliales dans le SNC. Les endozépines exercent de multiples activités, en particulier l’octadécaneuopeptide (ODN) inhibe la prise alimentaire. Le but de ce travail était de rechercher un éventuel effet de l’ODN sur l’activité de populations neuronales impliquées dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et d’identifier les facteurs circulants susceptibles de moduler la production d’endozépines par les cellules astrogliales, notamment dans le cadre d’un contexte infectieux.
Nous avons montré que l’administration intracérébroventriculaire d’ODN à des doses subnanomolaires augmente le niveau des ARNm codant la proopiomélanocortine (POMC) et inversement réduit ceux codant le neuropeptide (NPY) chez des animaux affamés. L’effet de l’ODN sur l’expression de la corticotropin-releasing hormone (CRH) varie en fonction de l’état d’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Nous avons identifié les récepteurs mis en jeu dans les effets de l’ODN sur l’activité des neurones à NPY et à CRH: le cyclo1-8[DLeu5]OP, un antagoniste du récepteur des endozépines de type métabotropique, bloque les effets de l’ODN sur l’expression des gènes codant le NPY et la CRH. Administré seul, le cyclo1-8[DLeu5]OP augmente le taux des ARNm codant le NPY, et inhibe l’expression de la CRH, indiquant que les astrocytes, via la production d’endozépines, exercent respectivement un tonus inhibiteur et stimulateur sur ces populations neuronales hypothalamiques.
En utilisant le modèle des astrocytes de Rat en culture, nous avons mis en évidence un effet stimulateur direct du TNF-alpha sur les taux d’ARNm codant le DBI. Une péritonite expérimentale induite par ligature perforation caecale (LPC) augmente l’expression du DBI dans certaines populations astrogliales de l’hypothalamus; cet effet est suivi d’une augmentation des endozépines hypothalamique et plasmatique. Parallèlement, la LPC entraîne une augmentation de l’expression de la POMC et de la CRH mais ne modifie pas le niveau des ARNm codant le NPY. Enfin, nous montrons que chez des animaux non septiques, la supression des stéroïdes circulants par surrénalectomie diminue l’expression du DBI, effet qui est partiellement reversé par l’administration de corticostérone.
L’ensemble de ces travaux indique que l’ODN régule la production des neuropeptides hypothalamiques contrôlant la prise alimentaire, probablement en interagissant avec le récepteur métabotropique de l’ODN, et suggère que les endozépines sont impliquées dans l’anorexie d’origine infectieuse.
Mots clés thématiques : Astrocytes, endozépines, POMC, cytokines
Mots clés techniques: Culture cellulaire, RT Q-PCR, hybridation in situ, RIA
Présentée le 12 janvier 2007
Laboratoire où a été préparée la thèse:
Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cédex
Nom du Directeur de thèse : M.C. Tonon
