Gliogenèse dans l’hypothalamus au cours du développement postnatal : implication dans le contrôle de la maturation sexuelle femelle
La démonstration ces dix dernières années de la persistance d’une neurogenèse et d’une gliogenèse dans le cerveau adulte a entraîné une réévaluation du concept de plasticité cellulaire dans le système nerveux central mature. Etant donné que l’addition de nouveaux neurones et astrocytes dans le cerveau postnatal est régulée à la fois par des stimuli environnementaux et l’état physiologique des individus il apparaît vraisemblable que la néo-genèse cellulaire joue un rôle fonctionnel important. Les deux principaux centres germinaux du cerveau adulte sont la zone sous-ventriculaire (SVZ) bordant les ventricules latéraux et le gyrus denté (DG) de l’hippocampe; cependant, des cellules progénitrices multipotentes, c’est à dire capables de générer des cellules différenciées, ont été retrouvées dans d’autres régions du système nerveux central douées de plasticité comme l’hypothalamus.
Notre travail de thèse s’est attaché, en premier lieu, à déterminer l’existence de cellules souches et/ou progénitrices dans l’hypothalamus neuroendocrine et notamment au sein de l’éminence médiane où se projettent tous les neurones antéhypophysiotropes. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à savoir si la genèse de nouvelles cellules ne pouvait pas constituer un mécanisme supplémentaire par lequel le cerveau contrôle la maturation sexuelle femelle conduisant à la puberté. Et enfin, nous avons recherché l’éventuelle implication des voies de signalisation du TGFalpha/erbB-1 et des neurégulines/erbB-4 dans ces différents phénomènes.
Nos résultats montrent que l’éminence médiane de l’hypothalamus exprime de nombreux marqueurs de plasticité tels que la PSA-NCAM, la vimentine et la nestine tout au long du développement postnatal, mais aussi à l’âge adulte, ce qui lui confère un caractère qui n’a jusqu’alors été retrouvé que dans la SVZ et le DG. L’utilisation in vivo du marqueur de prolifération cellulaire BrdU, et in vitro de cultures de neurosphères, nous a permis de montrer l’existence dans l’éminence médiane de l’hypothalamus de cellules multipotentes (capables de générer des neurones, des astrocytes et des oligodendrocytes) à renouvellement illimité, deux propriétés des cellules souches neurales. Nous montrons par ailleurs que certaines cellules nouvellement générées au cours de la période infantile du développement postnatal sont directement associées aux corps cellulaires et aux terminaisons nerveuses des neurones sécrétant la GnRH, le neuropeptide contrôlant la maturation sexuelle et la fonction de reproduction adulte. Ce phénomène étant retrouvé à la fois chez le rat et la souris, nous émettons l’hypothèse que la naissance de nouvelles cellules morphologiquement associées aux neurones à GnRH soit nécessaire pour la survenue de la puberté.
Enfin, nous montrons qu’une perturbation des voies de signalisation du TGFalpha/erbB1 et des neurégulines/erbB4, associée à des troubles de la puberté chez la souris, affecte la prolifération des cellules ancrées dans les terminaisons nerveuses à GnRH dans l’éminence médiane. Le fait que le TGFalpha, via son récepteur erbB1, active la prolifération et la survie d’astrocytes de souris et d’humain en culture, nous laisse penser que ces facteurs de croissance gliaux pourraient favoriser à la fois la prolifération, la différenciation et surtout la survie de cellules gliales impliquées dans la maturation sexuelle femelle.
Mots clés : plasticité cellulaire, cellules souches neurales, hypothalamus, maturation sexuelle femelle, GnRH
Présentée le 21 décembre 2006
Laboratoire où a été préparée la thèse :
Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert (JPARC), INSERM U837, Développement et Plasticité du Cerveau Postnatal, bâtiment Biserte, 1 place de Verdun, 59045 Lille Cedex
Directeur de thèse : Dr Vincent Prevot (INSERM U837, Lille)
