Aspects physiologiques et évolutifs des enzymes de conversion de l’angiotensine : programmation de la pression artérielle des mammifères aux protéases bactériennes
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est un acteur fondamental de l’homéostasie vasculaire chez les Mammifères. Chez l’homme, trois ECAs co-existent. L’ECA somatique (ECAso) possède deux domaines homologues. Elle est cruciale dans la production d’angiotensine II vasoactive, et son inhibition est utilisée dans le traitement de l’hypertension. L’ECA testiculaire (ECAt), codée par le même gène, est indispensable à la fertilité. Récemment clonée, l’ECA2, comme l’ECAt, ne possède qu’un site actif. L’ECA2 est codée par un autre gène et possède un rôle antagoniste à celui de l’ECAso.
Chez l’homme, un retard de croissance intra-utérin est associé au développement d’une hypertension à l’âge adulte. Chez le rat, une dénutrition maternelle prénatale reproduit cette programmation, dans laquelle l’implication des ECAs restait néanmoins inconnue. Nous avons montré que l’ECAso et l’ECA2 sont co-exprimées dans les tissus impliqués dans la régulation de la pression artérielle (PA). Leurs activités sont augmentées dans le poumon chez le rat adulte suite à une dénutrition prénatale. Cependant, les deux enzymes présentent une distribution très étendue et de forts niveaux d’expression dans des tissus sans lien apparent avec la PA, comme l’intestin. Ces données suggèrent l’existence d’autres fonctions de l’ECA négligées en raison de son rôle clé dans la régulation de la PA des Mammifères.
Plusieurs ECAs ont été clonées chez les Insectes, pourtant dépourvus de système circulatoire fermé. Ces enzymes solubles, au site actif unique, sont impliquées dans le développement et la reproduction. Aucune séquence du génome de C. elegans ne code une ECA fonctionnelle, datant l’apparition de l’ECA active entre les Nématodes et les Arthropodes. Or, des données biochimiques suggéraient la présence d’une ECA chez un organisme encore plus distant: l’Annélide Theromyzon tessulatum. Afin de mieux comprendre la phylogénie de l’ECA, nous avons cloné et caractérisé TtACE chez la sangsue. TtACE, qui est majoritairement exprimée dans le tractus digestif, est fonctionnelle et ressemble au domaine N-terminal de l’ECAso. Sa présence chez la sangsue et sa localisation soulèvent les questions de l’apparition de l’ECA et de ses fonctions originelles.
De manière très surprenante, l’examen des banques de données a révélé la présence d’homologues putatifs de l’ECA chez des Bactéries. Chez Xanthomonas citri, un parasite phytopathogène, nous avons étudié un gène codant une ECA potentielle (XcACE). Nos résultats montrent que XcACE est une ECA à site actif unique, soluble et fonctionnelle. Cependant, sa présence et ses fonctions biologiques restent à expliquer.
L’ensemble de nos résultats suggère que l’ECA serait apparue très tôt au cours de la phylogenèse. L’ECA mammalienne résulterait de l’évolution d’une enzyme ancestrale peu spécialisée, qui serait impliquée dans la dégradation digestive terminale des protéines.
Mots clefs : programmation de l’hypertension, enzymes de conversion de l’angiotensine, bactéries, annélides, vertébrés
Présentée le 23 Novembre 2005
Laboratoire où a été préparée la thèse :
Laboratoire de Neuroendocrinologie du Développement, USTL, Villeneuve d’Ascq
Nom du directeur de thèse: Pr Didier Vieau
