Influence de la sérotonine sur la différentiation des neurones à gonadotropin-releasing-hormone chez le rats et la souris pendant l’ontogenèse

Notre travail a étudié l’effet de la sérotonine (5-HT) sur la genèse, la différenciation et la migration des neurones à Gonadolibérine (GnRH) chez le foetus de rat et de souris. Certains rats présentaient un défaut de sérotonine provoqué par un traitement de la mère gestante par la para-chloro-phénylalanine (pCPA) i.p. et une souche de souris (Tg8) présentait au contraire un excès de 5-HT par l’invalidation du gène de la Monoamine-Oxydase A. Nos résutats ont montré que:

1- Chez les rats traités par la pCPA, le contenu en 5-HT est diminué de 50 à 80% entre E 12 et E 21 par rapport aux témoins tandis que ni le taux de DOPA ni celui de catécholamines ne sont modifiés à tous les âges étudiés, excepté une perturbation du contenu en DOPA et noradrénaline à E 21.

2- Le nombre total des neurones à GnRH dans le cerveau anrérieur augmente sous défaut de sérotonine et diminue en cas d’excés en 5-HT, par rapport aux témoins du même âge.

3- La genèse des neurones à GnRH est retardée chez les rats sous défaut de sérotonine comme l’indique un double immunomarquage pour le peptide et la bromo-2-désoxy-uridine (BrdU) après injection de BrdU à la mère gestante.

4- Le pourcentage des neurones à GnRH dans la partie rostrale du cerveau antérieur (c’est à dire dans l’extrémité antérieure de leur trajectoire) est supérieur à celui observé dans la partie caudale chez les foetus de rats déficients en 5-HT alors que c’est le contraire chez les foetus témoins.

5- Le pourcentage des neurones à GnRH dans la partie caudale du cerveau antérieur chez les souris Tg8 est supérieur à celui observé dans la partie rostrale alors que c’est le contraire chez les souris C3H.

6- La densité optique des neurones à GnRH (proportionnelle à leur contenu en peptide) diminue sous défaut de sérotonine et augmente en cas d’excès, par rapport aux témoins.

7- La surface des neurones à GnRH diminue sous défaut de sérotonine et augmente en cas d’excès, par rapport aux témoins.

Ces résultats pemettent de conclure que la sérotonine: a- inhibe la prolifération des cellules précurseurs des neurones à GnRH et donc anticipe leur naissance (2,3); b- stimule la migration des neurones à GnRH jusqu’à leur localisation définitive (4,5); c- stimule la croissance des neurones à GnRH ainsi que la synthèse du peptide et/ou inhibe sa libération (6, 7).

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Summary :

Serotonin influence on the development of the gonadotropin-releasing-hormone-producing neurons in fetal rats and mice

This study evaluated the influence of serotonin (5-HT) on the origin, differentiation and migration of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-neurons in fetal rats and mice. Rats with a pharmacologically-induced 5-HT deficiency ( p-chlorophenylalanine, i.p.) and Tg8 mice with an excess of 5-HT because of knock-out of the gene for monoamine oxidase A were used to approach this problem. According to our data:

(1) In pCPA treated rats the 5-HT content decreased at 50-80% at 12-21 embryonic days (E12-E21) compared to the controls, while the content of catecholamines and DOPA did not change at all studied ages, except a perturbation of the DOPA and noradrenaline content at E21 compared to the respective controls;

(2) The total number of GnRH neurons in the forebrain increased under 5-HT deficiency and decreased under 5-HT excess compared to the controls;

(3) The genesis of GnRH neurons in the 5-HT deficient rats was retarded compared to the controls, that was shown with double immunolabelling of bromo-2-deoxyuridine (BrdU) and GnRH, following BrdU injections to pregnant rats;

(4) The fraction of GnRH neurons in the rostral part of the forebrain and hence trajectory of the GnRH neuron migration in 5-HT-deficient fetal rats exceeded that in the caudal part, while there was the reverse in control fetuses;

(5) The fraction of GnRH neurons in the caudal part of the forebrain in Tg8 mice exceeded that in the rostral part, while there was the reverse in C3H mice;

(6) The optical density (intraneuronal concentration of GnRH) decreased under 5-HT deficiency and increased under 5-HT excess compared to controls;

(7) The area of GnRH neurons decreased under 5-HT deficiency and increased under 5-HT excess compared to controls.

From the above data it follows that 5-HT: a) inhibits the proliferation of the GnRH neuron precursor-cells and thus anicipates their birth (res. 2, 3); b) stimulates the GnRH neuron migration to the place of their final location (res. 4, 5); c) stimulates the growth of GnRH-neurons and GnRH synthesis and/or inhibits GnRH release (res. 6, 7).

Mots clés: gonadotropin-releasing-hormone, sérotonine, ontogenèse, rat, souris

Présentée le 19 septembre 2003

Laboratoire où a été préparé la thèse:

CNRS UMR7101, Neurobiologie des Signaux Intercellulaires Université de Paris VI, 7 quai St Bernard, 75252 Paris Cedex 05, France – Institut de Physiologie Normale, 8 rue Baltiiskaya, Moscou, Russie

Nom du directeur de thèse: Pr André Calas, Prof Mikhail Ugrumov