Résumé
La découverte récente du rôle essentiel que joue l’hormone “kisspeptine” au début de la puberté est l’une des plus importantes dans le domaine de la biologie de la reproduction depuis 30 ans. C’est la première fois, depuis la découverte de la GnRH, que l’on découvre un gène qui, a lui seul, a un effet aussi spectaculaire sur la reproduction.
Les mutations du récepteur de la kisspeptine rendent les humains et les souris incapables d’atteindre la puberté, et donc stériles. Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités pour le traitement des troubles de la reproduction tels que la puberté précoce ou tardive, l’infertilité, et les cancers hormono-dépendants.
It started with a kiss…*
(*, littéralement “Cela commença par un baiser” : L’équipe qui a cloné kiss-1 est (était, Danny Welch le directeur travaille maintenant dans un autre Etat) basée à Hershey aux Etats-Unis, où il y a une célèbre chocolaterie qui porte le même nom que la ville, et dont les plus fameux chocolats s’appellent ” Hershey kisses “, littéralement ” Baisers de Hershey “. Les auteurs de ce travail ont nommé le gène ainsi pour faire référence à la ville où il a été découvert ! C’est assez ironique étant donné que le gène s’est trouvé par la suite être impliqué dans le contrôle de la puberté, qui aurait su ?)
La mise en évidence du rôle que la kisspeptine et son récepteur, le GPR54 (G-Protein Coupled Receptor 54) jouent dans la puberté est la découverte la plus excitante faite dans le domaine de la reproduction depuis celle de la Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) dans les années 1970. La GnRH est l’hormone clé de l’axe reproducteur : secrétée par un petit groupe de neurones dans l’hypothalamus, elle stimule la glande pituitaire, qui, en réponse, produit des hormones appelées gonadotropines, qui vont stimuler les gonades (testicules et ovaires), les rendant matures et leur faisant produire des spermatozoïdes ou des ovules. Actif de façon transitoire durant les premiers mois de vie postnatale, le système à GnRH reste dormant jusqu’à ce que sa réactivation signale le début de la puberté. Depuis la découverte de la GnRH, un certain nombre de nouvelles hormones jouant un rôle régulateur dans la reproduction ont été identifiées, mais aucune n’a un effet aussi spectaculaire que la kisspeptine.
L’anatomie et la localisation des neurones à GnRH (couleur brune) sont identiques chez les souris GPR54 KO (panneaux de droite) et les souris normales (panneaux de gauche).
Une hormone à maturité
Découverte à la fin des années 1990, la kisspeptine avait initialement été appelée “métastine”, parce que l’on pensait qu’elle jouait un rôle dans la métastase des tumeurs (l’invasion du corps par les cellules cancéreuses). Cependant, en 2003, trois groupes de recherche ont identifié le rôle du récepteur de la kisspeptine, le GPR54, dans la reproduction. Notre groupe à Paradigm Therapeutics, a réalisé cela en créant une souris chez laquelle le gène du récepteur est absent (une technique appelée “knock-out” (KO), que nous utilisons pour découvrir la fonction de nouveaux gènes, afin de développer de nouveaux médicaments). Deux autres groupes, l’un mené par Nicolas De Roux à Paris, et l’autre par Bill Crowley à Boston, ont validé ces observations chez l’homme en identifiant des familles consanguines présentant des mutations du gène GPR54. Quand ce gène est absent ou muté, souris et humains ne présentent pas de puberté, leurs gonades sont de petite taille, leurs niveaux d’hormones sexuelles (estrogènes et testostérone) et de gonadotropines sont bas, et ils sont stériles. Il est intéressant de noter que tout cela peut être corrigé avec un traitement hormonal adéquat, et que des humains présentant des mutations du GPR54 sont capables d’avoir des enfants en bonne santé. Cela montre que bien que la kisspeptine soit nécessaire au bon déroulement de la puberté, son absence ne cause pas d’anomalies du développement des organes reproducteurs, et les gonades et l’hypophyse sont encore capables de répondre à une stimulation même après la puberté. Chez les souris qui ne possèdent pas le gène du GPR54, la quantité de GnRH dans le cerveau n’est pas différente de celle de souris normales. Cette observation suggère que la synthèse de GnRH n’est pas modifiée, mais il est probable que sa libération par le cerveau soit altérée, et donc qu’elle n’est pas capable de stimuler convenablement l’hypophyse.
Ce qu’un petit kiss peut faire…
La kisspeptine est un petit peptide produit par un gène appelé Kiss-1. Depuis la découverte du rôle du GPR54 en 2003, ce champ de recherches a explosé, et à part les trois groupes de recherche originaux, de nombreux autres chercheurs à travers le monde se sont appliqués à tenter d’élucider le mécanisme d’action de la kisspeptine.
Chez les souris, les rats ou les singes, une seule injection de kisspeptine stimule une énorme libération de gonadotropines, aussi forte que celle observée en administrant la GnRH elle-même. Des injections répétées chez des rats immatures peuvent avancer l’âge de la puberté. Nous avons montré que le GPR54 est colocalisé avec les neurones à GnRH, et que la kisspeptine stimule directement la libération de la GnRH.
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“…des humains présentant des mutations du GPR54 sont capables d’avoir des enfants en bonne santé”
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Récemment, un groupe de chercheurs japonais a injecté un anticorps dirigé contre la kisspeptine dans le cerveau de rats femelles, et cela a bloqué leur cycle reproducteur. Ceci démontre que l’inhibition de l’effet de la kisspeptine, même après la puberté, est encore capable de bloquer la fonction reproductrice, et que la sécrétion de kisspeptine est nécessaire non seulement pour que la puberté ait lieu, mais également pour que la fonction reproductrice soit maintenue. Un autre groupe de chercheurs en Espagne a montré que des injections de kisspeptine chez des rats ayant un accès restreint à la nourriture sont encore capables de stimuler la libération de gonadotropines. Il s’agit d’une observation fascinante, qui démontre l’efficacité de la kisspeptine sur le système reproducteur, car en situation de restriction alimentaire, le système reproducteur de la plupart des mammifères devient dormant.
Un secteur qui a été l’objet d’un intérêt particulier est l’identification des neurones qui secrètent la kisspeptine. On les trouve dans une petite zone de l’hypothalamus appelée le noyau arqué, et ils semblent entrer en contact avec les neurones à GnRH, qui sont localisés dans une autre zone de l’hypothalamus. Cependant, le mécanisme d’action a travers lequel ils stimulent les neurones à GnRH est inconnu, et bien sûr, la question la plus importante à présent est : qu’est ce qui contrôle la sécrétion de la kisspeptine elle-même?
La découverte du rôle de la kisspeptine et du GPR54 ouvre de nouvelles possibilités prometteuses pour le traitement de toute une variété de pathologies, incluant la puberté précoce ou tardive, l’infertilité, et aussi le traitement des cancers hormono-dépendants, tels que le cancer de la prostate.
Traduction :
Sophie Messager, Paradigm Therapeutics, Cambridge, UK
Cette brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology et peut être utilisée librement pour l’enseignement de la neuroendocrinologie et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology et Société de Neuroendocrinologie pour la traduction.